认知与失智
阿兹海默症是现代社会面临的一大困扰，这种可怕的疾病是俗称老年痴呆的失智症最常见的原因，也是 2022 年全美第七大死因。阿兹海默症是一种行为失能疾病，目前尚无有效的治疗方法。这项疾病的特征是神经元会持续死亡、大脑萎缩、神经元之间形成富含 β 淀粉样蛋白（beta-amyloid）的蛋白质斑块，并在神经元内部出现涛蛋白（tau）累积。患者通常一开始的症状是短期记忆丧失，并在几年内发展为完全的失智。
阿兹海默症中，Tau蛋白异常会造成脑细胞内的微管瓦解。图/wikimedia
大多数科学家认为，若能阻止淀粉样蛋白在脑部沉积或涛蛋白在脑神经中累积，就可以预防失智症。然而，目前有几种治疗失智症的方法，正是采行预防或减少淀粉样斑块累积，只是全都失败，导致有人质疑淀粉样蛋白斑块是否真的是致病原因，并开始尝试寻找其他可能的解释。
许多科学家指出，阿兹海默症患者在早期通常会表现出两种显着的特征。首先，患者大脑中的某些区域，会减少对葡萄糖的吸收和代谢，因此有人将阿兹海默症称为“大脑糖尿病”或“第三型糖尿病”。其次，大脑神经元内的能量工厂粒线体，不论是数量或功能都出现下滑，导致 ATP 产量减少。这两项特征都显示生存开关可能涉入其中。
的确，大量摄取糖、高升糖碳水化合物和盐，全都是阿兹海默症的危险因子，而这些食物正好都会启动生存开关。肥胖症和糖尿病等疾病也可能提高罹患阿兹海默症的风险。若果糖是导致肥胖症和糖尿病的根本原因，而肥胖症和糖尿病又与阿兹海默症的罹患风险上升有关，那可以合理怀疑：果糖也可能是造成阿兹海默症的原因。
实验研究也支持糖与认知之间的关联。例如，实验室大鼠饮用含糖饮料之后，思考能力会受损。我的同事生理学家鲁尼（Kieron Rooney）每天喂食大鼠两小时的蔗糖水，浓度为 10%，大约与软性饮料相同，为期一个月。结果这些喝糖水的大鼠，变得很难找到走出迷宫的路。更令人担忧的是，即使大鼠停止饮用糖水，这种情况还是持续了六周。同样的，经常饮用软性饮料的儿童，在阅读、写作、文法和数学方面的学业表现，都相对较差。
经常饮用软性饮料的儿童，在阅读、写作、文法和数学方面的学业表现，都相对较差。图/envato
这些研究显示，摄取含糖饮料可能对认知功能造成影响，而且影响所及的时间有可能持续。然而，这不一定代表蔗糖会导致失智。即使每天喝一种或多种含糖饮料，与情节记忆（episodic memory，对过去经历或事件的回忆）受损和脑容量萎缩有关，但目前还无法做出任何定论。
不过，有愈来愈多证据将果糖与阿兹海默症联系起来。阿兹海默症患者大脑中的果糖浓度偏高，且含量比同年龄、同性别的非患者高出四至六倍，而果糖浓度最高的地方通常就是病变区域。也有证据显示，大脑中的果糖大多是透过多元醇途径生成。这些患者脑内有大量的山梨糖醇，也就是果糖的前驱物，这跟躁郁症患者的情况类似。正如我们所知的，果糖一旦生成，会刺激生存开关启动，造成细胞中的 ATP 含量减少。此外，阿兹海默症患者大脑中负责“清除”AMP 的酵素浓度，比同年龄对照组高出约两倍。AMP 原本可重新转化为 ATP，当愈多 AMP 遭到清除，脑内的能量浓度也就随之下降。
我认为果糖导致阿兹海默症的途径大致如下。之前提过，在缺少食物时，身体会活化生存开关以保护大脑，这时血液中的葡萄糖无法进入肌肉和肝脏，而会保留在血液中供大脑吸收与使用。这道开关的运作是透过阻断胰岛素作用来完成，因为肌肉和肝细胞需要胰岛素才能吸收和使用葡萄糖，但大脑多半不需要。
阿兹海默症患者大脑中的果糖浓度偏高，且含量比同年龄、同性别的非患者高出四至六倍，而果糖浓度最高的地方通常就是病变区域。图/envato
然而有例外，大脑中与记忆和决策相关的区域，需要借助胰岛素的作用才能摄取葡萄糖。加州大学洛杉矶分校的神经生理学家戈梅兹皮尼拉（Fernando Gomez-Pinilla）发现，大鼠摄取果糖后，大脑中与记忆和决策相关的区域会失去对胰岛素的反应，导致葡萄糖吸收减少。实际上，果糖引起胰岛素抗性的区域除了肌肉和肝脏，还有与记忆相关的大脑重要区域，这或许正是阿兹海默症的根本原因。
但限制大脑的这些特定区域摄取葡萄糖，对生存有什么好处?之前提过，冲动和探索属于觅食行为。记忆受压抑的动物，可能更愿意前往危险区域探索，因为它们忘了潜在危险，而决策区受损的动物则会变得更冲动。因此可合理推测，果糖会透过在特定大脑区域引发胰岛素抗性，以促进觅食行为，这是一种生存反应。
生存开关活化导致特定脑区的功能受到短期抑制，一开始的确能带来生存优势，但如果是反覆或慢性的刺激，反而可能导致脑部损伤。这些重要的神经元长期得不到足够的葡萄糖，最终可能因为营养不良而功能受损。而且果糖代谢会对粒线体造成氧化压力，使得 ATP 产量减少，更使状况进一步恶化。一旦 ATP 浓度过低，神经元会死亡，最后的结果就是阿兹海默症。依此观点来看，阿兹海默症患者大脑的后续变化，例如淀粉样蛋白和涛蛋白的积累，都是次要的，而阿兹海默症的根本原因，主要是生存开关慢性活化。
