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研发过程中，团队参考已知的CDK抑制剂分子和结合模式，采用集成40余种生成式模型的的小分子生成与设计平台Chemistry42，根据事先设定的新颖性、优势分子片段、多样性、类药性等特征生成了超过3600个候选分子。此后，研究人员通过分析蛋白质和配体相互作用进行了后续筛选，进而赋能进一步结构优化，最终提名候选先导化合物。
隶属细胞周期蛋白依赖性激酶（Cyclin-dependent kinases, CDKs）的CDK8和CDK19通过调节信号诱导的特异性转录重编程，在细胞增殖和分化过程中发挥关键作用。多项研究显示，抑制CDK8/19有望阻止癌细胞增殖和转移、提升肿瘤化疗敏感性，是乳腺癌、结肠癌、前列腺癌等实体瘤以及急性髓系白血病 （AML）等血液瘤的潜在治疗策略。
由生成式人工智能（AI）驱动的临床阶段生物医药科技公司英矽智能宣布，公司研发团队在自有生成化学平台Chemistry42辅助下获得新颖小分子CDK8/19抑制剂。该先导化合物不仅表现出强大的酶活性和选择性，还在多种属中表现出优良的ADME（吸收、分布、代谢、外排）特性和口服生物利用度。研发过程与验证结果于近日在药物化学领域头部期刊Journal of Medicinal Chemistry发表。
研发过程中，团队参考已知的CDK抑制剂分子和结合模式，采用集成40余种生成式模型的的小分子生成与设计平台Chemistry42，根据事先设定的新颖性、优势分子片段、多样性、类药性等特征生成了超过3600个候选分子。此后，研究人员通过分析蛋白质和配体相互作用进行了后续筛选，进而赋能进一步结构优化，最终提名候选先导化合物。
文章共同第一作者，英矽智能计算化学科学家王真表示，“从已知化合物出发，我们利用Chemistry42平台高效探索结构改造思路和取代基的备选片段，进而生成满足类药性、可合成性以及新颖性要求的化合物分子。以此为助力，团队可以更专注于化合物活性以及分子性质的优化，提升药物研发效率。”
根据验证结果，该先导化合物针对CDK8/19拥有超越已知分子的选择性、纳摩尔级别的肿瘤抑制效力和较低的药物-药物相互作用（DDI）风险。此外，多种属动物模型中的临床前试验显示其具有更优良的药代动力学（PK）特性，且对于AML、乳腺癌、淋巴瘤均有表现出抗肿瘤活性。
英矽智能副总裁、药化负责人丁晓博士表示，“这是英矽智能在Chemistry42平台助力下高效生成的又一款潜力先导化合物，临床前的积极数据可以支持后续研究。在小鼠模型中，我们的化合物表现出强大的药效，无论单药还是联用，都具有治疗多种癌症的潜力。”
作为将生成式人工智能应用于药物发现的先驱，英矽智能在纤维化、肿瘤、免疫、老龄化相关疾病等多个领域取得突破性进展。自 2021 年以来，在自有平台的支持下，英矽智能建立了超过30条丰富的自研管线组合，并从中提名了18款临床前候选项目，其中7个化合物已经获得了临床试验许可。2024 年 3 月，英矽智能在全球顶尖学术期刊Nature Biotechnology上发表论文，披露了其领先的抗纤维化项目的部分临床前和临床阶段原始数据和评估结果，这是一款利用生成式人工智能研发的治疗特发性肺纤维化的潜在全球首创TNIK抑制剂，目前正在患者群体中展开2期临床试验。
