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《细胞》:双重基因突变,使病患逃过早发性失智

哥伦比亚有个阿兹海默症家族,许多家族成员都因 PSEN1 基因突变,注定 40~50 岁就会出现早发失智症。近年科学家陆续发现,少数家族成员虽然 PSEN1 基因突变,却没有早发性失智症,最近华盛顿大学医学院(Washington University School of Medicine)科学家以小鼠实验证实,藉另一个基因 APOE 突变,能帮助大脑减缓退化,远离早发失智的威胁。

2019 年就有研究发现,某 PSEN1 基因突变的女性,APOE 基因(另一种与阿兹海默症有关的基因)也特殊突变(APOE R153S, Christchurch mutation),很可能因此免于早发性失智症。但世界只有她有这种特殊基因突变组合,没有足够数据证明这种 APOE 突变是“保护”她不受失智袭击的主因。

为了证明这点,华盛顿大学医学院科学家利用基因改造,让容易发生失智症的实验小鼠表现上述特殊 APOE 基因,发现小鼠脑部微胶细胞(microglia)会加速清除脑部异常堆积的蛋白沉积,使病变明显减少,显示此女性有高机率因 APOE 突变维持健康。结果于 2023 年 12 月刊登于权威生物医学期刊《细胞》(Cell)。

阿兹海默症发病历时约 30 年,前 20 年淀粉样蛋白(amyloid)会异常堆积大脑,但不会有明显症状。当淀粉样蛋白堆积达临界点,就会进入第二阶段,涉及多个相关破坏过程:名为“涛”(tau)的蛋白质开始形成异常缠结并扩散;大脑新陈代谢减缓开始萎缩;开始出现失智症状。科学家发现 APOE 突变提升小鼠脑部清除异常堆积的涛蛋白能力,减缓失智症发病进程。

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