哪个疾病是CRISPR钦点的幸运儿？

细胞核内带有的基因体讯息像是已经写好的剧本，左右著细胞的表现型态与功能。虽然，我们无法对这套剧本里的所有细节都知之甚详，但对剧本里的某些章节段落，倒是将底细摸得极其透彻。目前相关科学研究，不但知道哪一段基因序列出了错，会导致蛋白质功能不全或调控失常;还知道该如何组合 A、T、C、G 碱基对，好让表现出来的蛋白质能执行特定功能。默默地，科学家似乎学会了另一种语言，学会沟通著基因序列，来解码蛋白质表现、还有细胞功能与型态。
如果能够直接在细胞内基因体上“编辑”基因序列，不论是将突变而导致的错误基因讯息加以更正，或是增添有用的讯息，让细胞能够扭转病理上的劣势，都是“基因治疗”的新天堂乐园。但纵然科学家已经知道剧本该如何改写，却一直苦于巧妇难为无米之炊。要直接编辑细胞内的基因讯息，是难如登天的挑战。
但近几年逐渐成熟的 CRISPR 新技术，倒是像终于睡醒的神灯内精灵，似乎已经随时准备好吹响“基因治疗”新纪元来临的号角。在药厂、生技公司与学术界都跃跃欲试的此刻，是哪些疾病被 CRISPR 这只神灯精灵恰恰好选中，担纲划时代医疗的首批试金石呢？
其一，就是多年来盘踞十大死因之首，当仁不让稳坐第一名的的恶性肿瘤。
2016年十月底，中国就已一马当先地将 CRISPR 用于临床治疗的可能性，由科学家的痴梦带到现实中。中国成都四川大学的卢铀博士，在华西医院开始了全球第一起以 CRISPR 为治疗主轴的临床试验。卢铀博士以被诊断出罹有非小细胞肺癌，且发现肿瘤已转移的患者为受试者。在他们的治疗策略里，打算利用 CRISPR 技术，在实验室里将 PD-1 基因从受试者自身的T细胞内剔除掉，然后再将 PD-1 基因剔除的T细胞培养到一定数量之后，重新注射回患者体内。
为什么是将焦点放在 PD-1 呢？免疫系统要能好好发挥所长的最主要守则，就是能分辨“敌”、“我”，以免在抵抗入侵病原菌的时候，误击自身细胞而导致自体免疫反应。而为了彻底执行这条大原则，免疫反应布下许多的“检查站”(checkpoints)，而 PD-1 蛋白质就是其中之一。PD-1 蛋白质像是T细胞的煞车一样;因为我们自身细胞都会表现 PD-1 的受质 PD-L1，当 PD-1 和其受体 PD-L1 结合之后，启动的讯息传递会告诉 T 细胞：“这是自己人啦！”，而抑制 T 细胞免疫反应。许多的肿瘤细胞，也就依样画葫芦地表现大量的PD-L1，企图以披着羊皮的狼之姿蒙骗过关，好躲过T细胞的攻击。因此，许多临床试验都以利用抗体来阻断 PD-1 或是 PD-L1 所传递的抑制讯息为志，也都屡屡有好消息斩获。以阻断 PD-1 讯息抑制剂为例，两株抗体药 Pembrolizumab 和 Nivolumab，在治疗非小细胞肺癌、皮肤癌中的黑色素瘤，与其他恶性肿瘤上，都已有显著成效。
既然已知阻断 PD-1 对于治疗非小细胞肺癌是成功的策略，卢铀博士所主导的 CRISPR 临床试验，自然就让人很期待最终结果。理论上，利用 CRISPR 技术剔除掉T细胞内的 PD-1 基因，会让 T 细胞杀戮肿瘤细胞的功力大增。而且，因为是使用患者自己的 T 细胞，也就不用担心会有移植排斥的副作用，这也是 CRISPR 治疗让科学家眼睛发亮的重点之一。
卢铀博士计划观察患者半年，以监测CRISPR治疗策略在临床上的安全性为主要考量;同时，他也将受试者分为接受两个治疗周期、与三个、四个治疗周期三组，借机探讨注射回患者体内的T细胞“量”，是不是和治疗成效有正相关。据闻，第一个受试者已在2016年十月底接受了第一剂注射，至于成效如何，应该可以说是整个世界都在引颈期待。
但，身为 CRISPR 发源地的美国，自然不会让中国专美于前。目前，由美国宾州大学(UPenn)、加州大学旧金山分校(UCSF)，与德州大学安德森癌症中心(MD Anderson Cancer Center)合作的临床试验第一期计划，等美国食品药物监督管理局(FDA)审核通过其试验用新药的申请之后，打算在2017年上半年鸣枪起跑。
不同于中国卢铀博士的临床试验，美国这三学术巨头打算将矛头对准多发性骨髓瘤(multiple myeloma)、黑色素瘤(melanoma)，与肉瘤(sarcoma)。除了利用 CRISPR 技术将患者自身 T 细胞的 PD-1 基因剔除掉，研究人员还打算一并删掉细胞上的 T 细胞抗原受体(T cell receptor，也就是常见的 TCR)。T 细胞抗原受体(TCR)可能是T细胞上最重要的受体，决定着 T 细胞所能够辨认的抗原专一性是何方神圣。因此，如果 T 细胞群上的 T 细胞抗原受体通通剔除掉，就像是把原来能辨认包罗万象千奇百怪病原菌抗原的 T 细胞，专一性通通归零，让研究人员可以做一件超级酷的事：把能够辨认“肿瘤抗原”的 T 细胞抗原受体，狸猫换太子般的放回去。
而在美国这个临床试验里，研究人员打算把能够辨认肿瘤抗原“NY-ESO-1”的T细胞抗原受体放回患者自身的T细胞内。加上这些被改造的T细胞不再能够表现 PD-1，就等于是在超级战士装了 GPS 定位系统，能够准确遥控这些超级战士找到肿瘤细胞的隐匿处，好将肿瘤细胞通通歼灭，是困难度高、但也更有战略意义的临床试验。
除了癌症，许多先天遗传性疾病也是药厂与生技公司跃跃欲试的范畴。像是镰刀型贫血(sickle cell diseases)、遗传先天性视网膜失养症中的莱伯氏先天性黑蒙症(Leber congenital amaurosis)，与由转甲状腺蛋白变异所导致的淀粉样蛋白疾病(transthyretin amyloidosis)，也都分别有临床试验的试验用新药申请案，在等美国食品药物监督管理局通过之后，就能推行了呢！让我们一起期待 CRISPR 所许诺的基因治疗新纪元，真的如预期中般威力无穷吧！
参考资料：
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